Digiuno e terapie mirate contro il cancro: nuove prove incoraggianti

Una rivista scientifica tra le più prestigiose, Nature, ha pubblicato in luglio 2020 dei risultati sugli effetti dell’associazione di digiuno e ormonoterapia, una terapia mirata utile contro la maggior parte dei tumori del seno (Caffa et al. 2020).

Cosa sono le “terapie mirate”? Sulla superficie e all’interno di ogni cellula animale o umana sono presenti strutture proteiche (recettori, antigeni,...) che interagiscono tra loro e che sono capaci di inviare segnali per modulare la sopravvivenza e la proliferazione della cellula. Le cellule tumorali possono esprimere in modo differente rispetto alle cellule sane queste strutture proteiche. I bersagli delle terapie mirate sono quelle strutture proteiche specifiche che sono conosciute per comunicare alla cellula tumorale di sopravvivere e proliferare. Le terapie mirate riconoscono e si legano a queste strutture per bloccarne la comunicazione.

In altre parole, le terapie mirate sono dei trattamenti molecolari – anticorpi o altre piccole molecole – che combattono il cancro bloccando quei processi cellulari specifici, conosciuti per sostenere la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali. Tre famiglie di terapie mirate sono oggetto di ricerca in associazione al digiuno: l’immunoterapia molecolare con inibitori del checkpoint immunitario (ICI), i trattamenti con inibitori di chinasi – in particolare delle tirosin-chinasi (TKI) – e l’ormonoterapia per il tumore del seno.

Per l’immunoterapia, studi preclinici (Ajona et al. 2020, Lévesque et al. 2019, Di Biase et al. 2016, Pietrocola et al. 2016, Cheng et al. 2014) mostrano che il digiuno può attivare il sistema immunitario contro il tumore. Questi dati fanno supporre che l’associazione di digiuno e immunoterapia molecolare – per esempio con ICI – potrebbe essere favorevole. L’analisi di 4 pazienti mostra delle modifiche nell’organizzazione del sistema immunitario anti-tumorale dovute al digiuno (De Braud et al. 2018). Altri studi clinici sono in corso per valutare la risposta immunologica anti-tumorale stimolata dal digiuno (De Braud:NCT03454282, Nencioni:NCT03595540), e l’efficacia dell’associazione di digiuno e immunoterapia con ICI (Jalal:NCT03700437).

Per gli inhibitori di chinasi, esistono le prove precliniche di come l’associazione del digiuno aumenti l’efficacia dei TKI (Lo Re et al. 2017, Caffa et al. 2015) e di un’altro inibitore di chinasi, il palbociclib, assunto insieme all’ormonoterapia (Caffa et al. 2020). Non siamo però a conoscenza di studi clinici in corso per osservare l’efficacia dell’associazione di digiuno e TKI. Esiste invece una descrizione incoraggiante di 4 pazienti con tumore al seno trattato con un’associazione di ormonoterapia e palbociclib insieme al digiuno (Caffa et al. 2020).

La pubblicazione di luglio 2020 su Nature (Caffa et al. 2020) fornisce molte prove precliniche, studiando cellule e e modelli animali. Oltre ad aumentare l’effetto dell’ormonoterapia anti-tumorale, l’associazione del digiuno con l’ormonoterapia rallenta lo sviluppo di resistenze del cancro verso questo trattamento mirato, scoperta importante vista la resistenza contro questa terapia che i tumori inizialmente sensibili sviluppano con il tempo.

Gli effetti anti-tumorali dell’associazione digiuno e ormonoterapia sono legati alla diminuzione di certi fattori ormonali e metabolici che circolano nel sangue (come l’IGF1, l’insulina e la leptina) e persistono oltre il periodo di digiuno. Si osserva anche, nei topi sottoposti a ormonoterapia e digiuno, la diminuzione del grasso intra-addominale che potrebbe spiegare almeno in parte queste modifiche metaboliche e ormonali (Caffa et al. 2020). Una frequenza aumentata di tumore al seno nelle persone obese è già stata descritta (Eliassen et al. 2006, Tamini et al. 2016). I risultati attuali sostengono un possibile effetto preventivo del digiuno contro il cancro del seno e di altri tumori la cui proliferazione dipende dai medesimi fattori ormonali e metabolici legati all’obesità.

La medesima pubblicazione integra dei risultati di due studi clinici in corso (De Braud:NCT03340935, Nencioni:NCT03595540) che mostrano una buona tolleranza del digiuno periodico nelle pazienti che assumono un’ormonoterapia per un tumore al seno. Il digiuno è ripetuto in media 5-6 volte, una volta al mese, dalle 36 partecipanti. In queste pazienti si osserva una diminuzione di IGF1 e leptina che persiste 3 settimane dopo la fine dei cicli di digiuno (Caffa et al. 2020).

L’associazione del digiuno con l’ormonoterapia aggiunge un tassello a sostegno dell’utilizzo del digiuno in concomitanza dei trattamenti anti-tumorali. Il mondo medico-scientifico è concorde che ci vuole la conferma da ulteriori ampi studi randomizzati e controllati, prima di poter integrare questo approccio nella pratica clinica corrente della terapia oncologica.

Mauro Frigeri MD & VMMT team

Referenze:

Ajona D et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nature Cancer, 2020.

Caffa I et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression. Nature, 2020.

Caffa I et al. Fasting potentiates the anticancer activity of tyrosine kinase inhibitors by strengthening MAPK signaling inhibition. Oncotarget, 2015.

Cheng C et al. Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell Stem Cell, 2014.

De Braud F et al. Safety, Feasibility and Metabolic Effects of the Fasting Mimicking Diet (FMD) in Cancer Patients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03340935

De Braud F et al. Impact of Dietary Intervention on Tumor Immunity: the DigesT Trial (DIgesT): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03454282

De Braud F et al. Metabolic and immunologic effects of the fasting mimicking diet in cancer patients. In: Proceedings of the AACR-NCI-­EORTC international conference, 2017: Abstract B022.

Di Biase S et al. Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to Promote T cell-mediated tumor cytotoxicity. Cancer Cell, 2016.

Eliassen AH et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA, 2006.

Jalal S et al. Fasting-mimicking Diet With Chemo-immunotherapy in Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03700437

Lévesque S et al. A synergistic triad of chemotherapy, immune checkpoint inhibitors, and caloric restriction mimetics eradicates tumors in mice. Oncoimmunology, 2019.

Lo Re O et al. Fasting inhibits hepatic stellate cells activation and potentiates anti-cancer activity of Sorafenib in hepatocellular cancer cells. Journal of Cellular Physiology, 2017.

Nencioni A et al. Fasting-mimicking Diet in Patients Undergoing Active Cancer Treatment: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03595540

Pietrocola F et al. Caloric restriction mimetics enhance anticancer immunosurveillance. Cancer Cell, 2016.

Tamini R et al. Population attributable risk of modifiable and nonmodifiable breast cancer risk factors in postmenopausal breast cancer. American Journal of Epidemiology, 2016.